ECMO’da Heparine Alternatif Direkt Trombin İnhibitorleri ve Bivalirudin

Edanur Uçar

doi:10.4274/tjccp.galenos.2025.84755

Öz

Tarihi yaklaşık 50 yıl öncesine dayanan, mekanik yaşam destek sistemidir. Vücut dışı membran oksijenasyonu (ECMO), tarihi yaklaşık 50 yıl öncesine dayanan, mekanik yaşam destek sistemidir. ECMO, venovenöz, venoarteriyel veya hibrid yöntemlerle yapılabildiği gibi ekstrakorporeal kardiyopulmoner resüsitasyon amacıyla da uygulanabilmektedir. Ekstrakorporeal dolaşımda yabancı yüzey teması veya kan akışının bozulması sebebiyle pıhtılaşma sistemi aktive olur antikoagülan kullanımı zorunlu hale gelir. Standart uygulamada antikoagülan olarak anfraksiyone heparin kullanılsa da bazı durumlarda kullanılmaması gerekebilmektedir. Bu durumda alternatif antikoagülan ajanlar tercih edilmek zorunda olup en yaygın kullanılan ajan direkt trombin inhibitörleridir. Çalışmamız, ECMO sırasında koagülasyon sistemi ve antikoagülan ilaçlar ve direkt trombin inhibitörleri hakkında olup özellikle bivalirudin bazında araştırma yapılmıştır. Çalışma; birincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanımı ve ikincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanımı şeklinde kategorize edilerek, 28 kaynak incelenmiştir. Bu çalışma ile, direkt trombin inhibitörlerinin heparin kullanılamayan durumlarda alternatif olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Etkinliklerinin ve kullanılabilirliklerinin netleşmesi açısından daha fazla veriye ihtiyaç bulunmaktadır.

Anahtar Kelimeler:

Anahtar kelimeler: ECMO, heparin, bivalirudin, heparin-induced thrombocytopenia

Giriş

Yaklaşık bir asır önce ekstrakorporeal dolaşım sağlanarak daha fazla hayat kurtarılabileceği düşünülmüş ve ardından kalp-akciğer cihazı geliştirilmiştir. Bu cihaz kullanılmaya ve geliştirilmeye devam ederken oksijenatörde bir devrim gerçekleşmiştir. Silikon membran üzerine yapılan çalışmalar ile daha uzun süre destek sağlanabileceği düşüncesi ortaya çıkmıştır. Yine 1930’larda yaygınlaşmaya başlayan heparin, ekstrakorporal dolaşım desteği kullanılabilmesi için gerekli olan antikoagülasyonu sağlayabilmiştir. 1970’lere gelindiğinde vücut dışı membran oksijenasyonu (ECMO) ortaya çıkmış solunum ve dolaşım desteği sağlamak için kullanılmıştır. Başlarda düşük sağkalım ile sonuçlandığından uzaklaşılsa da 2009 H1N1 pandemisinde tekrar gündeme gelmiş, gelişimi ve kullanımı yaygınlaşmıştır (1, 2, 3).

Yabancı yüzey ile temas eden ve durgunlaşan kan pıhtılaşma eğilimi gösterir. ECMO kullanımında oluşan pıhtı, koagülasyon sisteminin intrensek yolu ile gerçekleşmektedir. Kan travması ve yabancı yüzey ile koagülasyon sistemi aktifleşmekte ve ortak yol olarak faktör Xa sonrası stabil pıhtı oluşmaktadır. Antikoagülasyon sağlamak için standart olarak heparin kullanılmaktadır. Fakat heparin direnci, heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) gelişimi veya sebebi bilinemeyen trombüs oluşumu veya kanama gözlendiğine heparin kesilebilir. Bu durumda da farklı bir antikoagülan ihtiyacı doğmaktadır. ECMO’da direkt trombin inhibitörlerinden en yaygın kullanılanlar argatroban ve bivalirudindir (4).

Bu çalışmada amaç, ECMO’da heparine alternatif olarak kullanılan direkt trombin inhibitörleri ve özellikle bivaluridinin hangi mekanizma üzerinden etki ettiği, endikasyon ve kontrendikasyonlarını, komplikasyonlarını, etkin antikoagülan doz hesabını, klinik sonuçlarını açıklamak aynı zamanda elde edilen verilerle heparin ile bivaluridini karşılaştırmaktır. ECMO, koagülasyon kaskadı ve antikoagülasyonun ne olduğu, standart olarak kullanılan heparinin etki mekanizması, endikasyon, kontrendikasyon ile komplikasyonları ve monitörizasyonu hakkında bilgi verilmiş, heparinin kontrendike olduğu durumlarda antikoagülasyon için izlenecek yol tartışılmıştır. Belirlenen makalelerden hasta yaşı, tromboz yüzdesi, majör ve minör kanama, ECMO süresi gibi parametreler rapor edilmiştir. Ayrıca hastaların hangi sebep ile ECMO’ya bağlandıkları rapor edilmiş, venovenöz (VV) ve venoarteriyel (VA) ECMO’ya bağlanan hastalar ayrı ayrı değerlendirilerek derlenen bilgiler sunulmuştur.

Gereç ve Yöntemler

Sistematik derleme ve meta-analiz yapılmıştır. 01.01.2025 tarihine kadar çalışmalar derlenmiştir. ECMO desteği alan yetişkin hastalar ve bivalirudin antikoagülasyonu sağlanan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. ECMO desteği ve bivalirudin antikoagülasyonu sağlanmasına rağmen konu ile ilgili bilgi bulunmayan çalışmalar ile iki kategoriden herhangi birine uygun olmayan çalışmalar dahil edilmemiştir.

Çalışmalar, PubMed ve ScienceDirect veri tabanlarından “ECMO”, “bivaluridin”, “heparin” ve “HIT” terimleri kullanılarak yapılan aramalarla belirlenmiştir. Derlenen 92 makaleden aynı olanlar çıkarılmış ardından dahil edilme ve edilmeme kriterlerine göre 28 çalışma raporlanmıştır. Çalışmaların özetleri çıkarılmış ardından birincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanılan ve ikincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanılan çalışmalar olmak üzere kategorize edilmiştir. Birincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanılan çalışmalar kategorisinde direkt olarak, heparin kullanılmadan bivalirudine başlandığı bildirilen ve ikincil olarak bivalirudin kullanılan çalışmalar kategorisinde bir komplikasyon sonrası veya herhangi bir komplikasyon olmaksızın bolus heparin sonrası bivalirudin kullanılan çalışmalar yer almaktadır. Birincil olarak bivalirudin kullanılan çalışmalar kategorisinde 16 çalışma; ikincil olarak bivalirudin kullanılan çalışmalar kategorisinde 12 çalışma bulunmaktadır.

Verilerin İncelenmesi

Bu çalışmanın analizleri, IBM SPSS programının 26.0 sürümünde yapılmıştır.

Bulgular

Toplam 16 çalışma ve 1108 hasta bulunmaktadır. Akut solunum sıkıntısı sendromu kaynaklı ECMO desteği alan 353 hasta (%31,86), kardiyojenik şok kaynaklı ECMO desteği alan 240 hasta (%21,66) ve diğer endikasyonlar ile (postkardiyotomi, akut miyokard enfarktüsü, akciğer nakli öncesi ve sonrası, ventriküler destek cihazı implantasyonu, septik şok vd.) 515 hastanın (%46,48) verisi bulunmaktadır. 652 hasta (%58,90) VV ECMO, 455 hasta (%41,10) VA ECMO desteği almıştır.

Katılımcılardan, 552 hasta (%49,82) heparin; 466 hasta (%52,18) bivalirudin ile antikoagüle edilmiştir (5-20) (Tablo 1).

Heparin ile antikoagülasyonu sağlanan 4 çalışma (6, 8, 15, 16) ve toplam 124 hastanın hastane mortalite oranı %47,58; 3 çalışma (7, 12, 15) ve toplam 226 hastanın ECMO mortalite oranı %37,17 olarak tespit edilmiştir. Dört çalışma (6, 10, 13, 18) ve toplam 147 hastanın minör kanama oranı %23,13; 6 çalışma (6, 10, 13, 15, 16, 18) ve toplam 241 hastanın majör kanama oranı %33,61; 4 çalışma (6, 10, 12, 15) ve toplam 173 hastada genel trombotik komplikasyon oranı %30,64 olarak tespit edilmiştir (Tablo 2).

Bivalirudin ile antikoagülasyonu sağlanan 7 çalışma (5, 6, 8, 9, 11, 15, 16) ve toplam 184 hastanın hastane mortalite oranı %34,24; 4 çalışma (5, 7, 12, 15) ve toplam 175 hastanın ECMO mortalite oranı %29,71 olarak tespit edilmiştir. 4 çalışma (6, 10, 13, 18) ve toplam 122 hastanın minör kanama oranı %20,49; 7 çalışma (6, 10, 11, 13, 15, 16, 18) ve toplam 227 hastanın majör kanama oranı %27,31; 4 çalışma (6, 10, 12, 15) ve toplam 110 hastanın genel trombotik komplikasyon görülme oranı %20,91 olarak tespit edilmiştir (Tablo 2).

Toplam 12 çalışma ve 171 hasta bulunmaktadır. Bir çalışmada (32) ECMO modu verisi net değildir. Diğer çalışmalar incelendiğinde VV ECMO desteği alan 50 hasta (%74,63); VA ECMO desteği alan 16 hasta (%23,88) ve vücut dışı kardiyopulmoner resüsitasyon desteği alan 1 hasta (%1,49) raporlanmıştır (Tablo 3).

Komplikasyon sonrası bivalirudine geçilen toplam 37 hastanın 23’ü (%62,16) HIT tanısı, 10’u (%27,03) HIT şüphesi, 3’ü (%8,11) heparin direnci ve 1’i (%2,7) heparin direnci şüphesi ile olduğu tespit edilmiştir. (21-32).

Başlangıç dozu bildirilen 3 çalışma incelendiğinde çalışma sayısına göre hesaplanan ortalama doz 0,43 mg/kg, hasta sayısına göre hesaplanan ortalama doz 0,32 mg/kg olarak elde edilmiştir (Tablo 4).

Kreatinin klirensi >30 mL/dak veya renal replasman uygulanmayan hastalarda bildirilen en düşük infüzyon dozu 0.025 mg/kg/saat (6); en yüksek infüzyon dozu 0,6 mg/kg/saattir (25). Süreklilik gösteren düşük verimli renal replasman tedavisi (SRRT) uygulanan hastalarda en düşük infüzyon dozu aralığı 0.03-0.07 mg/kg/saat (8); kreatinin klirensi <30 mL/dk veya SRRT uygulanıyor ise en yüksek infüzyon dozu 0,2 mg/kg/saat (31) olarak tespit edilmiştir. (Tablo 5).

Tartışma

ECMO desteği sırasında pıhtılaşmayı önlemek için antikoagülasyon sağlanması gereklidir. En yaygın kullanılan antikoagülan heparindir (33).

ECMO hastalarında standart olarak kullanılan heparinin dolaşımdaki plazma proteinlerine, endotel hücrelerine, makrofajlara bağlanarak farmakokinetiğini, hasta doz yanıtını değiştirebilmesi ve antitrombin (AT) ile etkisini göstermesi gibi dezavantajları vardır. Heparin direnci, HIT gelişimi veya hastanın diğer eşlik eden klinik durumları nedeniyle heparinin kullanılamayacağı durumlarda alternatif olarak direkt trombin inhibitörleri off-label kullanılmaktadır. ECMO’da en yaygın kullanılan doğrudan trombin inhibitörleri (DTİ) bivalirudin ve argatrobandır. Bivalirudin hem dolaşımdaki hem pıhtı bağlı trombine bağlanır. Argatroban ise trombinin aktif bölgesine geri dönüşümlü olarak bağlanır. DTİ’lerin dezavantajları arasında spesifik laboratuvar izleme olanaklarının sınırlı olması, antidot eksikliği, daha yüksek maliyet ve sınırlı ECMO deneyimi bulunması şeklinde sıralanabilir. Antidotlarının olmaması nedeniyle bir sorun oluştuğunda tedavi etmek için antikoagülanı kesmek tek yoldur veya bivalirudin sürekli renal replasman tedavisi ve plazmaferez ile hızlı bir şekilde uzaklaştırılabilir (33). Bivalirudin ECMO hastalarında stabil ve öngörülebilir antikoagülasyon sağlamakta, heparine göre daha iyi kontrol edilebilmektedir. Heparine göre daha az laboratuvar değişkenliği göstermekte ve AT seviyesi takibini gerektirmemektedir. Heparine oranla daha maliyetlidir ancak daha az komplikasyon nedeniyle toplam sağlık harcamalarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır (34). Bivalirudin kullanımının trombotik komplikasyonlar üzerindeki etkisi değerlendirildiğinde, trombüs oluşumunun engellenmesinde heparinle benzer veya daha üstün olduğu tespit edilmiştir (35). Majör kanama komplikasyonları açısından heparinle benzer veya düşük risk taşımaktadır (21).

Çalışmalarda bivalirudin bolus dozu uygulanabilir görülmektedir. Fakat diğer kaynaklarda argatroban bolus dozlarında kanama riski bulunduğu belirtilmiştir. Argatroban, karaciğer tarafından elimine edildiği için şiddetli hepatik disfonksiyon olan hastalarda kontrendikasyon olarak kabul edilir ancak böbrek eliminasyonu olmadığından böbrek yetmezliği olan hastalar için bivalirudinin aksine iyi bir seçenek olabilir. Bivalirudin, argatrobandan farklı olarak trombin aktif bölgesine ve argatroban tarafından bağlanmayan trombin molekülündeki eksozit 1’e bağlanır.
Bu yapısal farklılıklar, bivalirudinin genetik trombin mutasyonları veya trombin eksozitlerindeki bağlanma ceplerini değiştiren yapısal defektleri olan hastalarda, terapötik antikoagülasyon sağlamada başarısız olabilir. Dolayısıyla hem heparin hem bivalirudin kullanılamayan direnç oluşan durumlarda argatroban gibi bir başka antikoagülan düşünülebilir (36).

Sonuç

Bu çalışmada, ECMO desteği alan hastaların heparin ile antikoagülasyonunun sağlanması veya alternatif olarak direkt trombin inhibitörleri özellikle bivalirudin ile antikoagülasyonun etkinliği ve güvenirliliği üzerine veya heparin kaynaklı komplikasyonlar sonucu kullanılabilirliğine yönelik inceleme yapılmıştır. Direkt trombin inhibitörlerinin ve özellikle bivalirudinin heparine alternatif olup olmayacağı yönünde derleme yapılmıştır. Veri tabanlarından elde edilen çalışmalar birincil ve ikincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanımı şeklinde kategorize edilmiş ve vaka sunumları yapılmıştır.

Her iki antikoagülan için kanama oranı en fazla görülen komplikasyondur. Birincil antikoagülan olarak bivalirudin kullanılan hastalarda kanama komplikasyonları heparine oranla daha az görülmektedir. Çalışmalar incelendiğinde bivalirudin kullanılan hastalarda tromboz daha az görülmektedir. Devre trombozu ise yine bivalirudin ile antikoagülasyonu sağlanan hastalarda daha az oranda bildirilmiştir. Araştırmalarda, antikoagülasyon izlemi için genellikle belli saatler aralığıyla aPTT bakılmış, daha sık izleme için ACT kullanılmıştır. Tüm çalışmalar incelendiğinde (cerrahi operasyon hariç yalnızca ECMO desteği bildirilenler) görülen en düşük hedef aPTT 40 saniye ve en yüksek 80 saniyedir.

Bivalirudinin bir kofaktöre ihtiyaç duymaması, yarı ömrü kısa olması, plazma proteinlerine bağlanmaması, trombini aktif etmediği ve pıhtı bağlı trombinde daha etkili olması gibi avantajları vardır. Diğer yandan spesifik antidotunun olmaması, pahalı olması, yeterli deneyim olmaması, doz bilgisi hakkında kesinlik olmaması gibi dezavantajları olduğu görülmüştür.

Henüz bivalirudinin heparine tam bir alternatif olması söz konusu değildir. Fakat heparin kullanılamayacağı veya kesilmesi gerektiği durumlarda bir alternatif oluşturduğu görülmüştür. Sonuç olarak, daha fazla çalışmaya ve deneyime ihtiyaç duyulmaktadır.

Çıkar Çatışması: Yazar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.

Kaynaklar

Ekstrakorporeal Yaşam Desteği: ELSO Kırmızı Kitap Ciltli. 1st ed., ELSO, 2017:1-29. Available from: Ekstrakorporeal Yaşam Desteği: ELSO Kırmızı Kitap Ciltli. 1st ed., ELSO, 2017:1-29.

Vuylsteke A, Brodie D, Combes A, Fowles J, Peek G. ECMO in the Adult Patient. 1st ed., Cambridge: Cambridge University Press, 2017:1-24.

Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(Suppl 2):24-43.

Jaffer IH, Fredenburgh JC, Hirsh J, Weitz JI. Medical device-induced thrombosis: what causes it and how can we prevent it? J Thromb Haemost. 2015;13(Suppl 1):72-81.

Trigonis R, Smith N, Porter S, Anderson E, Jennings M, Kapoor R, et al. Efficacy of bivalirudin for therapeutic anticoagulation in COVID-19 patients requiring ECMO support. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2022;36(2):414-418.

Tong Y, Rouzhahong J, Zhou W, Wang R, Wang Y, Ren Y, et al. Comparison of bivalirudin versus heparin in adult extracorporeal membrane oxygenation anticoagulant therapy: a retrospective case-control study. Int J Artif Organs. 2023;46(3):162-170.

Rivosecchi RM, Arakelians AR, Ryan J, Murray H, Ramanan R, Gomez H, et al. Comparison of anticoagulation strategies in patients requiring venovenous extracorporeal membrane oxygenation: heparin versus bivalirudin. Critical Care Med. 2021;49(7):1129-1136.

Diaz D, Martinez J, Bushman G, Wolowich WR. Anticoagulation strategies in COVID-19 infected patients receiving ECMO support. J Extra Corpor Technol. 2023;55(3):121-129.

Netley J, Roy J, Greenlee J, Hart S, Todt M, Statz B. Bivalirudin anticoagulation dosing protocol for extracorporeal membrane oxygenation: a retrospective review. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):161-166.

Uricchio MN, Ramanan R, Esper SA, Murray H, Kaczorowski DJ, D’Aloiso B, et al. Bivalirudin versus unfractionated heparin in patients with cardiogenic shock requiring venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. ASAIO J. 2023;69:107-113.

Oğuş H, Altınay AE, Hançer H, Özgür MM, Şimşek M, Menekşe Ş, et al. Anticoagulation strategy with bivalirudin plus aspirin combination during extracorporeal membrane oxygenation for COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome. Turk Gogus Kalp Damar Cerrahisi Derg. 2024;32(1):37-45.

Ranucci M, Ballotta A, Kandil H, Isgrò G, Carlucci C, Baryshnikova E, et al. Bivalirudin-based versus conventional heparin anticoagulation for postcardiotomy extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care. 2011;15(6):R275.

Pieri M, Agracheva N, Bonaveglio E, Greco T, De Bonis M, Covello RD, et al. Bivalirudin versus heparin as an anticoagulant during extracorporeal membrane oxygenation: a case-control study. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(1):30-34.

Ljajikj E, Zittermann A, Morshuis M, Börgermann J, Ruiz-Cano M, Schoenbrodt M, et al. Bivalirudin anticoagulation for left ventricular assist device implantation on an extracorporeal life support system in patients with heparin-induced thrombocytopenia antibodies. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2017;25(6).898-904. Erratum in: Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2017;25(4):675.

Kartika T, Mathews R, Migneco G, Bundy T, Kaempf AJ, Pfeffer M, et al. Comparison of bleeding and thrombotic outcomes in veno-venous extracorporeal membrane oxygenation: Heparin versus bivalirudin. Eur J Haematol. 2024;112(4):566-576.

Kaseer H, Soto-Arenall M, Sanghavi D, Moss J, Ratzlaff R, Pham S, et al. Heparin vs bivalirudin anticoagulation for extracorporeal membrane oxygenation. J Card Surg. 2020;35(4):779-786.

Macielak S, Burcham P, Whitson B, Abdel-Rasoul M, Rozycki A. Impact of anticoagulation strategy and agents on extracorporeal membrane oxygenation therapy. Perfusion. 2019;34(8):671-678.

Berei TJ, Lillyblad MP, Wilson KJ, Garberich RF, Hryniewicz KM. Evaluation of systemic heparin versus bivalirudin in adult patients supported by extracorporeal membrane oxygenation. ASAIO J. 2018;64(5):623-629.

Kawaji Q, Rostami S, Whitman GJR, Broderick SR, Aziz H, Cha SL. Bivalirudin and venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for treatment of massive pulmonary embolism from heparin-ınduced thrombocytopenia with thrombosis. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2023;37(5):777-781.

Pappalardo F, Maj G, Scandroglio A, Sampietro F, Zangrillo A, Koster A. Bioline heparin-coated ECMO with bivalirudin anticoagulation in a patient with acute heparin-induced thrombocytopenia: the immune reaction appeared to continue unabated. Perfusion. 2009;24(2):135-137.

Hanna DJ, Torbic H, Militello M, Strnad K, Krishnan S, Hohlfelder B. Evaluation of anticoagulation with bivalirudin for heparin-induced thrombocytopenia during extracorporeal membrane oxygenation. Int J Artif Organs. 2022;45(8):688-694.

Giuliano K, Bigelow BF, Etchill EW, Velez AK, Ong CS, Choi CW, et al. Extracorporeal membrane oxygenation complications in heparin- and bivalirudin-treated patients. Crit Care Explor. 2021;3(7):e0485.

Seelhammer TG, Rowse P, Yalamuri S. Bivalirudin for maintenance anticoagulation during venovenous extracorporeal membrane oxygenation for COVID-19. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021;35(4):1149-1153.

Koster A, Weng Y, Böttcher W, Gromann T, Kuppe H, Hetzer R. Successful use of bivalirudin as anticoagulant for ECMO in a patient with acute HIT. Ann Thorac Surg. 2007;83(5):1865-1867.

Jyoti A, Maheshwari A, Daniel E, Motihar A, Bhathiwal RS, Sharma D. Bivalirudin in venovenous extracorporeal membrane oxygenation. J Extra Corpor Technol. 2014;46(1):94-97.

Wahl T, Stokes A, Varner C, Zeybek B, Bardia A. Alterations in pre/post oxygenator flows due to fibrin deposition in the cardiohelp system-a case report. J Extra Corpor Technol. 2022;54(3):239-241.

Koster A, Niedermeyer J, Gummert J, Renner A. Low dose bivalirudin anticoagulation for lung transplantation with extracorporeal membrane oxygenation in a patient with acute heparin-induced thrombocytopenia. Eur J Cardiothorac Surg. 2017;51(5):1009-1011.

Das S, Chakraborty U, Sarkar A, Saha A, Narayan P. Complex management of pulmonary embolism in APLA syndrome: a case study of ECMO and bivalirudin utilization. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):254-258.

Halawi H, Harris JE, Goodarzi A, Yau S, Youssef JG, Botros M, et al. Use of bivalirudin after initial heparin management among adult patients on long-term venovenous extracorporeal support as a bridge to lung transplant: a case series. Pharmacotherapyç 2024;44(3):283-289.

Chen E, Clarke N, Huffman L, Peltz M. Transplantation in a patient on extracorporeal membrane oxygenation with infective endocarditis, pericarditis and heparin-induced thrombocytopenia. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2017;24(3):462-463.

Bissell BD, Gabbard T, Sheridan EA, Baz MA, Davis GA, Ather A. Evaluation of bivalirudin as the primary anticoagulant in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation for SARS-CoV-2-associated acute respiratory failure. Ann Pharmacother. 2022;56(4):387-392.

Sheridan EA, Sekela ME, Pandya KA, Schadler A, Ather A. Comparison of bivalirudin versus unfractionated heparin for anticoagulation in adult patients on extracorporeal membrane oxygenation. ASAIO J. 1992;68(7):920-924.

McMichael ABV, Ryerson LM, Ratano D, Fan E, Faraoni D, Annich GM. 2021 ELSO adult and pediatric anticoagulation guidelines. ASAIO J. 2022;68(3):303-310.

Ma M, Liang S, Zhu J, Dai M, Jia Z, Huang H, et al. The efficacy and safety of bivalirudin versus heparin in the anticoagulation therapy of extracorporeal membrane oxygenation: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13.771563.

Neunert C, Chitlur M, van Ommen CH. The changing landscape of anticoagulation in pediatric extracorporeal membrane oxygenation: use of the direct thrombin ınhibitors. Front Med (Lausanne). 2022;9:887199.